Erbliche Enzym-Krankheit aufgespürt

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Ausbruch der „Dierks'schen Krankheit“: Die mikroskopische Aufnahme zeigt starke Anreicherungen von Heparansulfat (blau-rot) in Zellen vom Mittelstück der Nierenkanälchen. Quelle: Universität Bielefeld

21.06.2012  - 

Bielefelder Forscher haben eine neue Enzym-Erbkrankheit entdeckt. Sie ist eine Unterform des Mucopolysaccharidose-Syndroms und heißt nach dem Entdecker – „Dierks‘sche Krankheit“. Ihre Folgen zeigen sich bei Mäusen im fortschreitenden Verlust der geistigen Fähigkeiten, Symptome waren vor allem Vergesslichkeit, Lern- und Koordinationsschwierigkeiten. Entdeckt wurde sie von einem internationalen Forscherteam unter Leitung von Thomas Dierks von der Universität Bielefeld. Die Wissenschaftler berichten in der Fachzeitschrift PNAS (2012, Online-Vorabveröffentlichung).

Enzyme steuern den Bau und die Aufspaltung von Nähr- und Botenstoffen im menschlichen Körper. Wenn der Körper wegen einer vererbten Störung ein fehlerhaftes Enzym produziert, dann versagt diese Steuerung: Der Mensch wird krank, zum Beispiel weil sich in seinem Körper Stoffe anreichern, die nicht mehr gespalten werden können.

Heparansulfat-Spaltung

Dierks und seine Kollegen haben herausgefunden, dass eine Schädigung des Enzyms Arylsulfatase G (ARSG) in Mäusen die Krankheit MPS IIIE  - die Diercks´sche Krankheit - auslöst. Eigentlich ist das Enzym mit dafür zuständig, das Kohlenhydrat Heparansulfat aufzuspalten. Das geschieht innerhalb von Zellorganellen, den Lysosomen. In diesen „Recyclinganlagen“ der Zellen werden nicht mehr benötigte Heparansulfat-Moleküle in ihre kleinsten Bausteine zerlegt, aus denen später wieder neue Moleküle zusammengesetzt werden.

Das Heparansulfat ist ein langkettiges Molekül. Diese Kette kann immer nur von einem Ende her zerlegt werden und immer nur Stück für Stück. Wenn eins von den Enzymen aufgrund eines genetischen Defekts ausfällt, bricht die gesamte Zersetzung ab. Die Molekülketten bleiben liegen und reichern sich im Lysosom immer weiter an. Dadurch hört das Lysosom auf zu arbeiten, und auch andere Stoffe, wie zum Beispiel Proteine und Fette, werden nicht mehr abgebaut und sammeln sich an. Das Lysosom dehnt sich immer weiter aus, bis es die gesamte Zelle schädigt und schließlich untergehen lässt.

Das fehlende Enzym

Als die Forscher 2003 mit ihrer Suche begannen, waren sieben Enzyme bekannt, die am Abbau von Heparansulfat beteiligt sind. Dierks und sein Team wussten, dass insgesamt mindestens neun verschiedene Enzyme für den vollständigen Abbau des Heparansulfats zuständig sein müssen, und begannen eine gezielte Suche nach den übrigen beiden Katalysatoren. Jede vererbte Störung von einem dieser Enzyme entspricht jeweils einer Krankheit, die zum Mucopolysaccharidose-Syndrom zählt. „Als wir mit der Untersuchung anfingen, vermuteten wir, dass die ARSG mit dem Abbau des Heparansulfats zu tun hat“, sagt Dierks. Um die Annahme zu testen, erzeugte sein Team Mäuse, in denen die Arylsulfatase G defekt war. Mit Erfolg: In den Tieren fanden sich mit zunehmendem Alter hohe Konzentrationen von Heparansulfat im Gehirn, in der Leber und in den Nieren.

Mit Verhaltenstests fand das Team von Dierks heraus, dass Mäuse, denen das Enzym fehlt, ab einem Alter von zwölf Monaten mit kognitiven Störungen zu kämpfen haben: Wenn sie auf ein freies Feld kommen, bleiben sie im Gegensatz zu ihren gesunden Artgenossen am sicheren Rand und trauen sich nicht, den Platz zu erkunden. Auch beim Wasserlabyrinth-Test zeigten die erkrankten Mäuse Verhaltensauffälligkeiten. Der Defekt liegt im Gehirn. Mit einer Untersuchung von Gewebeproben aus dem Kleinhirn der Tiere zeigte das Forscherteam, dass durch die Anhäufung des Heparansulfats die Purkinje-Zellen im Kleinhirn absterben und, begleitet von Entzündungen, durch neue Zellen ersetzt werden. Diese Glia-Zellen haben laut Dierks aber nur noch eine Stützfunktion und bilden keine neuen Nervenverbindungen aus.

Neue Therapie entwickelt

Nachdem sie das fehlende Enzym identifiziert hatten, konnten die Forscher auch eine mögliche Therapie entwickeln und an den Mäusen testen. Mit Hilfe genetisch veränderter Zellkulturen stellten sie das fehlende Enzym künstlich her. Die so behandelten Mäuse zeigten keine weiteren Organschädigungen. Ähnliche Behandlungen waren laut Dierks auch bei Patienten mit anderen Mucopolysaccharidose-Erkrankungen erfolgreich. „Die biochemischen Abläufe, die mit solchen Speicherkrankheiten zusammenhängen, sind bei allen Säugetieren prinzipiell gleich, wirken sich aber beim Menschen aufgrund des höheren Lebensalters schwerwiegender aus“, erklärt Dierks. Manchmal sei es schwer, diese Krankheiten rechtzeitig zu diagnostizieren, weil sie oft schleichend einsetzen. Mitunter lässt sich die Krankheit an ihren Symptomen erst im Jugendalter erkennen. Und dann ist die Diagnose für Ärzte schwierig, sagt Thomas Dierks, „weil systematische Untersuchungen nur im Kindesalter durchgeführt werden und man zunächst einmal nicht an eine erbliche Ursache denkt. Die Therapie muss aber so früh wie möglich beginnen“. Die Forscher haben jetzt ein neues Verfahren entwickelt, um die Krankheit eindeutig zu identifizieren.

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