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Stammbaum der Proteine verrät ihre Funktion

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Das neu entschlüsselte SLAC1-Protein. Das Membranprotein ist Teil eines Anionenkanals und steuert den Gasaustausch der Pflanzenzelle als Reaktion auf Umwelteinflüsse. Quelle: TU München

29.10.2010  - 

Membranproteine kontrollieren, welche Stoffe an eine Zelle andocken und was hinein- und hinausgelangt. Das macht sie zum Schlüssel einer Vielzahl biologischer Funktionen. Bei der Erforschung neuer Medikamente spielen sie eine große Rolle. Doch trotz dieser hohen Bedeutung gelang es bisher nur in wenigen Fällen, ihre genaue Struktur und Funktionsweise aufzuklären. Mit einem neuen bioinformatischen Ansatz, der auf die gemeinsamen evolutionären Vorfahren verschiedener Proteine zurückgreift, gelang es nun Forschern der Columbia University, New York, und der Technischen Universität München (TUM), über die Analyse von verwandten Proteinen die Struktur eines wichtigen Ionenkanals aufzuklären. Über die Ergebnisse berichtet das internationale Team im Fachblatt Nature (2010, Ausg. 467, S. 1074-1080).



 

Proteine sind molekulare Maschinen, die Stoffe transportieren, chemische Reaktionen katalysieren, Ionen pumpen und Signalstoffe erkennen. Sie setzen sich aus einer Vielzahl von Aminosäuren zusammen. Die Abfolge der einzelnen Aminosäuren, die Aminosäuresequenz, ist bei einer Vielzahl von Proteinen bekannt. Doch welche Aufgaben ein Protein in der Zelle ausführen kann, entscheidet der dreidimensionale Aufbau des Proteins. Die Bestimmung dieser so genannten Tertiärstruktur stellt Forscher vor große Herausforderungen. Deshalb gibt es bei der Strukturanalyse einen enormen Nachholbedarf. Um hier voranzukommen, investierte das National Institute of General Medical Sciences (NIGMS) der Nationalen Gesundheitsinstitute der Vereinigten Staaten (NIH) im Rahmen der Proteinstrukturinitiative in den vergangenen zehn Jahren mehr als 500 Millionen Dollar, da es sich davon entscheidende Fortschritte für die Medizin und die biologische Forschung erhofft.

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Membranproteine sind für die Arzneimittelforschung von großer Bedeutung

An diesem Großprojekt beteiligt ist auch der Bioinformatiker Burkhard Rost. Der Experte für die computergestützte Verarbeitung biologischer Daten kam 2009 nach zehn Jahren an der renommierten Columbia University in New York zurück an die Ludwig-Maximilians-Universität in Deutschland, wo er eine Humboldt-Professur innehat (mehr...). Zusammen mit Marco Punta, Carl von Linde Junior Fellow am Institute for Advanced Study, ist Rost an das New York Consortium on Membrane Proteine Structure (NYCOMPS) angeschlossen, das zu einem der neun durch die NIH geförderten Forschungszentren gehört. Im besonderen Fokus der NYCOMPS-Wissenschaftler stehen Membranproteine. Der Grund: In der pharmakologischen Forschung nehmen sie eine Schlüsselrolle ein. Wenn Arzneiwirkstoffe in die Zellen eintreten, interagieren diese normalerweise zuerst mit Membranproteinen. Die Kenntnis der Proteinstruktur ist notwendig, um diese Wechselwirkung auf molekularer Ebene zu verstehen.

Allerdings ist die experimentelle Strukturaufklärung gerade für die so wichtigen Membranproteine extrem schwierig. Viele Membranproteine lassen sich nur schwer in Bakterien herstellen, auch die Reinigung und das Kristallisieren sind eine große Herausforderung. Die Folge: Einerseits sind etwa 25 Prozent aller Proteine Membranproteine, andererseits beträgt ihr Anteil an der Gesamtzahl der Proteine, deren Struktur aufgeklärt werden konnte, weniger als ein Prozent. Da die experimentelle Analyse eines Membranproteins teilweise mehrere Jahre dauert, nutzen die NYCOMPS-Wissenschaftler eine bioinformatische Methode, das sogenannte Homology Modeling. Die grundlegende Annahme dieser Methode ist, dass Proteine mit gemeinsamen evolutionären Vorfahren sich sowohl in ihren Aminosäuresequenzen als auch in ihren dreidimensionalen Strukturen gleichen. Kann eines dieser verwandten Proteine experimentell bestimmt werden, lassen sich die restlichen vorhersagen.

Verwandte Proteine durch homologe Modelle bestimmen

Im Fall des bakteriellen Membranproteins TehA konnten die Forscher alle Puzzleteile zusammenfügen. „In einem aufwendigen Screening haben wir durch den Vergleich zehntausender Aminosäuresequenzen verwandte Membranproteine von TehA gesucht. In einem mehrstufigen Auswahlprozess wählten wir 43 verwandte Proteine von 38 verschiedenen Organismen aus“, sagt Marco Punta. Wissenschaftlern der Columbia Universität gelang es, die Tertiärstruktur des Membranproteins TehA des Bakteriums Haemophilus influenzae experimentell mittels Kristallstrukturanalyse zu bestimmen. Die Auflösung von 0,12 Nanometern (1,2 Ångström) ist eine der feinsten, die in diesem Bereich je erzielt werden konnte. Bei der Analyse erlebten die Forscher eine Überraschung: TehA ist auf eine bisher völlig unbekannte Art gefaltet.

Nachdem die „TehA-Familie“ bekannt war, konnten die Informatiker der Columbia University die Strukturen einzelner verwandter Proteine ableiten. Beispielhaft realisierten sie das für das pflanzliche Membranprotein SLAC1. Durch den Vergleich mit der experimentell ermittelten Proteinstruktur von TehA konnten sie eine Strukturvorhersage von SLAC1 treffen – ganz ohne Experiment, nur mit Hilfe von bioinformatischen Methoden.

Schon entfernte Verwandte haben ähnliche Struktur

„Durch dieses Verfahren haben wir eine hohe Durchsatzrate in der Strukturbestimmung. In kürzerer Zeit können wir mehr Proteine identifizieren – das war unser Ziel vor allem für die Membranproteine. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass wir mit unserer Strategie auch bei den Membranproteinen richtig liegen“, so Burkhard Rost. Letztlich werden die dreidimensionalen Strukturen erfasst, um die Funktion der Proteine zu bestimmen. Obwohl die Membranproteine TehA und SLAC1 nur entfernt miteinander verwandt sind – die Übereinstimmung der Aminosäuresequenz liegt nur bei 19 Prozent vor – war die vorhergesagte SLAC1-Tertiärstruktur so gut, dass eine neue Hypothese über die Funktion des SLAC1-Membranproteins vorgelegt werden konnte.

SLAC1 befindet sich in den Spaltöffnungen (Stomata) der Pflanze Arabidopsis thaliana. Spaltöffnungen kontrollieren den Austausch von Wasserdampf und dem für die Photosynthese wichtigen Kohlendioxid zwischen der Pflanze und ihrer Umgebung. Dabei spielt auch das Membranprotein SLAC1 als Teil eines Anionenkanals eine Rolle: Es beeinflusst den Turgordruck – den Druck der Zellflüssigkeit auf die Zellwand – und darüber den Gasaustausch der Pflanzenzelle als Reaktion auf Umwelteinflüsse wie Trockenheit und hohe Kohlendioxid-Konzentrationen. Ungeklärt war, wie die Ionen im Kanal transportiert werden. Insbesondere war mitten im Kanal eine Aminosäure entdeckt worden, die den Weg blockiert. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese Aminosäure aus dem Weg klappt, wenn der Kanal durch das Andocken eines weiteren Proteins aktiviert wird.

 

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