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Schutzschild des Tuberkulose-Erregers anders aufgebaut als gedacht

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The first three-dimensional images of the cell wall of a mycobacterium, which is a close relative of the tuberculosis pathogen. Quelle: Christian Hoffmann/Harald Engelhardt, MPI for Biochemistry

07.03.2008  - 

Mycobacterium tuberculosis ist ein schlummernder Drache. Über 100.000 Menschen stecken sich weltweit täglich mit dem Erreger an, aber nicht bei allen löst das stäbchenförmige Bakterium sofort Tuberkulose aus. Darüber hinaus besitzt der Erreger eine Schutzschicht, die für die meisten Moleküle schlichtweg unüberwindbar ist - jede Art von Therapie also erschwert. Wie diese äußere Hülle allerdings im Detail aufgebaut ist, darüber gibt es auch 126 Jahre nach der erstmaligen Entdeckung des Erregers durch den deutschen Infektionsforscher Robert Koch verschiedene Ansichten. Weitere Puzzlestücke liefern nun Wissenschaftler um Harald Engelhardt vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried. Im Fachmagazin 
Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS, 2008, 3. März Online) präsentieren die Strukturbiologen zum ersten Mal dreidimensionale Bilder des äußeren Teils der Zellwand – und stellen damit bisherige Annahmen auf den Kopf.

Noch immer erkranken jährlich zehn Millionen Menschen an Tuberkulose, und jeden Tag sterben etwa 4000 mit Mycobacterium tuberculosis infizierte Patienten. Die medikamentöse Behandlung ist langwierig und der Schutz durch Impfung nach wie vor unzureichend. Darüber hinaus macht den Ärzten die Entwicklung von multiresistenten Stämmen des Erregers zu schaffen. Aus diesem Grund befassen sich weltweit Forschergruppen mit der Analyse der auch als "säurefesten Stäbchen" bezeichneten Bakterien und suchen nach neuen Wegen im Kampf gegen Tuberkulose. Jährlich wird am 24. März - dem Welttuberkulosetag - auf die Krankheit aufmerksam gemacht. In diesem Jahr beginnt in Berlin zu diesem Zeitpunkt ein zweitägiges Tuberkulosesymposium mit nationalen und internationalen Experten. (Mehr Informationen: Programm als PDF-Download)  

Geschützt wird Mycobacterium tuberculosis vor allem durch eine komplexe und für die meisten Moleküle schwer überwindbare Zellwand. Ihr verdanken die Mykobakterien die besondere Unempfindlichkeit gegenüber äußeren Einflüssen und antibakteriellen Substanzen, was eine medikamentöse Therapie zusätzlich erschwert.  

Tuberkerulose...

ist eine bakterielle Infektionskrankheit, die am häufigsten die Lungen befällt. Betroffen sind vor allem Menschen mit einem geschwächten Immunsystem.

Mehr Informationen beim Robert-Koch-Institut: hier klicken

Über Aufbau der Zellwand herrscht Unklarheit

Strukturbiologen erforschen schon seit Jahren den Aufbau dieser Zellwand, haben aber auch 126 Jahre nach Robert Kochs Entdeckung immer noch unvollständige und widersprüchliche Annahmen. So ist zwar schon länger bekannt, dass langkettige, fest gebundene Fettsäuren - die Mykolsäuren - zur Erhaltung der Widerstandsfähigkeit der Zellwand notwendig sind. Darüber hinaus ist das Bild aber noch unklar. So nahmen Forscher bislang an, dass die Mykolsäuren entweder eine geschlossene Schicht bilden, oder dass sie den inneren Teil einer definierten Doppelschicht darstellen, die besonders dick und asymmetrisch gestaltet ist.

Nicht immer sorgt der Tuberkuloseerreger (rot) sofort für einen Ausbruch der Krankheit.Lightbox-Link
Nicht immer sorgt der Tuberkuloseerreger (rot) sofort für einen Ausbruch der Krankheit.Quelle: Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie/Volker Brinkmann

Neue Analysen stellen bisherige Kenntnisse auf den Kopf

Mit seinen neuesten Ergebnissen stellen Engelhardt und seine Gruppe am Max-Planck-Institut für Biochemie diese Annahmen nun auf den Kopf. Mithilfe der sogenannten Kryo-Elektronentomographie untersuchten die Forscher unter anderem das Mycobacterium bovis BCG, das bei Rindern Tuberkulose auslöst und als enger Verwandter von Mycobacterium tuberculosis gilt. Darüber hinaus wurden das Mycobacterium smegmatis und das Corynebacterium glutamicum in die Analysen miteinbezogen. Die am Institut entwickelte Technik der Kryo-Elektronentomographie ermöglichte es den Wissenschaftlern dabei erstmalig, dreidimensionale Aufnahmen der Doppelmembran-Struktur bei intakten Zellen zu gewinnen.

Kryo-Tomographie: Schockgefrorene Zellen im Visier

Bei dieser Technik werden von schockgefrorenen Zellen Projektionen aus verschiedenen Winkeln aufgezeichnet, wobei für Anzahl, Schärfe und Kontrast der Aufnahmen ein Optimum gefunden werden muss. Die bei -190 °C gekühlte Probe kann dem Elektronenstrahl zeitlich nur sehr begrenzt ausgesetzt werden, um einer Zerstörung vorzubeugen. Wie die Forscher nun im Fachmagazin PNAS (2008, 3. März Online) berichten, konnten sie in ihren tomographischen Daten etwas anderes sehen, als sie erwartet hatten, nämlich dass die Zellwandschicht der Mykobakterien aus einer klar strukturierten Lipid-Doppelmembran besteht. Diese Struktur allerdings ist mit den bisherigen Annahmen kaum in Einklang zu bringen. Die Forscher haben deshalb ihre Ergebnisse auch an 35-millionstel Millimeter dünnen Schnittpräparaten eingefrorener und sonst unbehandelter Zellen überprüft – und bestätigt.

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Harald Engelhardt stimmt nun mit den bisherigen Vorstellungen in soweit überein, dass die Mykolsäuren die äußere Membran in der Zellwand verankern. "Doch die Membran ist wohl nicht so gebaut, wie man annahm. Die Mykol- und übrigen Fettsäuren müssen in der Lipidmembran anders angeordnet sein als gedacht", erläutert der Strukturbiologie. Nun muss aufbauend auf den neuen Ergebnissen die äußere Membran noch weiter gezielt untersucht werden, insbesondere der dort stattfindende Stofftransport, der auch für die Entwicklung von Chemotherapeutika von Bedeutung ist. "Schließlich müssen die Medikamente möglichst gut durch die mykobakterielle Zellwand an ihren Wirkungsort gelangen, und dafür ist ein besseres Verständnis der Zellhülle hilfreich", so Engelhardt.

Ruhezustand des Erregers auf genetischer Ebene aufgeklärt

Was eine mögliche Behandlung von Tuberkulose betrifft, so hatten Infektionsbiologen um Stefan Kaufmann vom Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin erst kürzlich weitere neue Erkenntnisse gewonnen. So ist bekannt, dass der Erreger jahrelang bei niedriger Aktivität überdauern kann, ohne dass die Infizierten an Tuberkulose erkranken. Kaufmann und Kollegen haben nun herausgefunden, welche Genmutation diesen Ruhezustand beeinflusst. Wie sie im Fachmagazin Cell Host & Microbe (2008, 14. Februar, Vol. 3, S. 97-103) berichten, sind Tuberkulose-Bakterien harmlos, wenn sie ein defektes Gen PhoP besitzen. Ist es hingegen funktionstüchtig, wird ein Aufwachen der Bakterien eingeleitet: Offenbar unterdrückt PhoP die Aktivität bestimmter Gene, die eigentlich für den Ruhezustand sorgen sollen. Ob es in Zukunft ein Medikament geben wird, mit dem man dieses Gen gezielt ausschalten kann, muss aber noch offen bleiben. "Auf jeden Fall brauchen wir dringend Medikamente, die das ruhende Bakterium angreifen. Nur so kann die außerordentlich lange Behandlungszeit von derzeit sechs Monaten deutlich verkürzt werden", erläutert Kaufmann.

 

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