Mit dem Immunsystem der Maus gegen Krebs

Diese Maus hat es gut: Sie wurde von Berliner Forschern mit „hochwirksamen“ Bestandteilen des menschlichen Immunsystems zur Krebsbekämpfung ausgestattet.

Quelle: SFB-TR 36

Die Immuntherapie besticht durch ihr elegantes Prinzip. Das körpereigene Immunsystem wird trainiert und auf unbekannte Erreger angesetzt. Das wollen Forscher des Charité-Universitätsklinikums und des Max-Delbrück-Zentrums (MDC) in Berlin nun auch bei Krebs versuchen. In zehnjähriger Arbeit haben sie Mäuse gezüchtet, deren T-Abwehrzellen eine ganze Reihe menschlicher Tumorzellen erkennen und damit zur Entsorgung markieren können. Ob es gelingt, mit den T-Zell-Rezeptoren der Maus das menschliche Immunsystem aufzurüsten, ist eine Frage, die in den nächsten Jahren beantwortet werden wird, berichten die Wissenschaftler in Nature Medicine (Online-Veröffentlichung, 8. August 2010).

Das menschliche Immunsystem ist ein Meisterwerk der Evolution. Ein hochkomplexer Prozess mit vielen Beteiligten sorgt dafür, dass Eindringlinge erkannt und gebannt werden. Eine zentrale Rolle in der Abwehrtruppe spielen die sogenannten T-Zellen. Sie spüren fremdartige Strukturen auf, alarmieren das Immunsystem oder zerstören den Feind gleich selbst. Gleichzeitig müssen T-Zellen sich bei körpereigenen Eiweißen aber am Riemen reißen. Tun sie das nicht mehr, hat das schlimme Folgen. Das Immunsystem attackiert dann die körpereigenen Zellen und es entstehen sogenannte Autoimmunerkrankungen, wie zum Beispiel Diabetes Typ 1, Multiple Sklerose oder Morbus Crohn.

Mit spezifischen Rezeptoren ausgestattete T-Zellen lagern sich an Krankheitserreger an.Quelle: Helmholtz-Gemeinschaft

Jede T-Zelle trägt einen bestimmten Rezeptor

Bei Krebserkrankungen jedoch scheint das Immunsystem an die Leine gelegt. Das Problem für die T-Zellen: Krebszellen stammen aus körpereigenem Gewebe, weshalb sie offenbar nur schwer als schädlich erkannt werden. Und das obwohl die Krebszellen ganz spezifische Merkmale auf ihrer Oberfläche tragen, sogenannte Antigene, an denen sie erkannt werden könnten.

Das fatale Laissez-faire des Immunsystems hinsichtlich der Krebszellen wollen Berliner Wissenschaftler um Thomas Blankenstein und Jelena Popovic vom MDC und dem Institut für Immunologie des Universitätsklinikums Charité jetzt durchbrechen. Dabei nutzen sie den Reifungsprozess der T-Zellen. Unreife T-Zellen, die noch gar keine Rezeptoren haben, wandern nämlich von ihrem Entstehungsort im Knochenmarkt zunächst einmal in den Thymus. In dieser Drüse, die beim Menschen hinter dem Brustbein liegt und sich im Erwachsenenalter zurückbildet, werden die T-Zellen dann mit Rezeptoren ausgestattet: Durch eine zufällige Neuanordnung der entsprechenden Rezeptorgene innerhalb der T-Zellen entstehen so T-Zellen mit Millionen unterschiedlicher Rezeptorvarianten. Jede T-Zelle ist auf ein ganz bestimmtes Antigen ausgerichtet. Durch den Zufallsmechanismus ist das Immunsystem damit auch auf bisher unbekannte Erreger vorbereitet. Es gibt immer eine T-Zelle, die den Erreger erkennt, wie er auch aussehen mag.

Maus bildet menschliche Rezeptoren aus

Im Thymus wird aber gleichzeitig sichergestellt, dass alle T-Zellen, die Rezeptoren ausgebildet haben, die auf körpereigene Strukturen ansprechen, unschädlich gemacht werden. Auf diese Weise sterben alle T-Zellen, die Rezeptoren gegen Tumorzellen aufweisen. Bei der Maus ist das allerdings nicht der Fall. Denn für sie sind Antigene von menschlichen Tumorzellen etwas Fremdes, die entsprechenden T-Zellen werden nicht zerstört. Hier setzten die Berliner Forscher an. Sie brachten die Gene für menschliche T-Zell-Rezeptoren in embryonale Stammzellen von Mäusen ein. Insgesamt waren das rund zwei Millionen DNA-Bausteine, was zwei Megabasen oder rund 170 Gensegmenten entspricht. „Vermutlich enthält keine andere transgene Maus so viele menschliche Genabschnitte“, so Blankenstein.

Hochgerüstete Mausrezeptoren in den Menschen übertragen

Die Mäuse, die in langjähriger Züchtungsarbeit entstanden, verfügen nicht nur über T-Zellen mit mäuseeigenen Rezeptoren, sondern zusätzlich auch über solche, die bei Krebs zupacken. „Diese humanen T-Zell-Rezeptoren in der Maus erkennen humane Antigene menschlicher Krebszellen“, erläutert Blankenstein das Ergebnis. „Solche hochwirksamen T-Zell-Rezeptoren gibt es beim Menschen sonst nicht. Sie werden beim Menschen zerstört, um zu verhindern, dass sie körpereigene Strukturen angreifen.“ Nach der Auslese im Thymus bleiben im Menschen nur T-Zellen mit weniger wirksamen T-Zell-Rezeptoren übrig.

‚In einem nächsten Schritt wollen die Wissenschaftler diese Turbo-T-Rezeptoren aus der Maus in die T-Zellen von Krebspatienten einzuschleusen. Dadurch sollen diese scharfgemacht und zur Zerstörung der Krebszellen angeregt werden. Im Gegensatz zu einer Knochenmarktransplantation, bei der im Empfänger viele T-Zellen des Transplantats aktiviert werden, was zu lebensgefährlicher Zerstörung gesunder Zellen führen kann, ist dieser Therapieansatz sehr selektiv. Damit hoffen die Forscher eine überschießende Reaktion des Immunsystems zu vermeiden. Ob die hochgerüsteten humanen T-Zellen aus der Maus im Menschen ihre große Wirksamkeit behalten, wird sich aber erst noch zeigen müssen. Derzeit bereiten die Forscher eine erste klinische Studie vor, in der sie die Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser T-Zell-Rezeptoren bei Krebspatienten erproben werden.