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Kleine Moleküle programmieren Hautzellen zu Neuronen

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Bonner Stammzellforschern haben ein neues Verfahren zur Umwandlung von Haut- in Nervenzellen entwickelt. Quelle: Julia Ladewig/Uni Bonn

11.04.2012  - 

Effizienzsteigerung ist ein Begriff, der vor allem aus der Wirtschaft bekannt ist. Doch ein passenderes Schlagwort könnte man für die Arbeiten der Bonner Forscher vom Institut für Rekonstruktive Neurobiologie wohl kaum finden. Seit kurzem ist es möglich, ohne den zeitintensiven Zwischenschritt über induzierte pluripotente Stammzellen Körperzellen direkt umzuprogrammieren, wenn auch recht ineffizient. Mit drei Substanzen, sogenannten niedermolekularen Verbindungen gelang es einer Gruppe von Wissenschaftlern um Oliver Brüstle, dieses Verfahren zu optimieren und die Methode für biomedizinische Anwendungen interessant zu machen. Über ihre Arbeit berichten sie in der Fachzeitschrift Nature Methods (2012, Online-Vorabveröffentlichung).

Wenn über die Geschichte der Stammzellforschung gesprochen wird, kommt man um einen Namen nicht herum: Shinya Yamanaka. 2006 gelang es dem japanischen Wissenschaftler mit Hilfe von wenigen Steuerungsfaktoren, Hautzellen in sogenannte induzierte pluripotente Stammzellen umzuwandeln. Dieser Erfolg wurde als Durchbruch in der Zellbiologie gefeiert und mit zahlreichen Preisen geehrt. Die Steuerungsfaktoren spielen eine entscheidende Rolle in der Entwicklung von Zellen. Verwendete Yamanaka damals noch vier der auch Transkriptionsfaktoren genannten Moleküle für sein Verfahren, konnte Marius Wernig, Institutsleiter an der Stanford University in die Umwandlung von Hautzellen in induzierte Neurone (iN), also Nervenzellen, sogar mit nur drei Faktoren vollziehen (mehr...). Die Reduktion verringerte das Risiko einer späteren Entartung der Zellen, allerdings war Wernigs vorgehensweise auch weniger wirkungsvoll. Nur ein geringer Anteil der Hautzellen verwandelte sich tatsächlich in die gefragten Nervenzellen.

Neuer Wind in den Segeln

Die Wissenschaftler des LIFE & BRAIN-Zentrums der Universität Bonn sahen mehr Potenzial in dem Verfahren. Die Biomediziner beschäftigen sich mit der Erforschung von Krankheiten, Zellersatz und Wirkstoffentwicklung. Die Arbeitsgruppe „Cellomics“ hat dabei ihren Schwerpunkt auf der Herstellung künstlicher, menschlicher Gehirn- und Rückenmarkszellen. In dieser Folge der Kreidezeit erklären wir, was sich hinter dem Begriff Stammzellen verbirgt. Quelle: biotechnologie.deDie Grundlage ihrer Forschungen bilden pluripotente Stammzellen, die einmal gewonnen und anschließend nahezu unbegrenzt vermehrt, und zu jedem beliebigen Gewebe des menschlichen Körpers ausdifferenziert werden können. Diese „Alleskönner“ wollen die Wissenschaftler mit Hilfe neuer Verfahren der Zellreprogrammierung direkt von einem Patienten gewinnen. Damit sollen sich neue Wege eröffnen, um Krankheitsprozesse und Wirkstoffe direkt an den betroffenen Zellen zu erforschen. Außerdem lassen sich so auch annähernd beliebig viele Spenderzellen für den Zellersatz im Nervensystem erzeugen. In diesem Zusammenhang hatte Julia Ladewig die Idee niedermolekulare chemische Wirkstoffmoleküle, sogenannte small molecules einzusetzen. Wie der Name schon sagt, handelt es sich bei diesen Stoffen um sehr kleine Moleküle, die zum Teil auch problemlos in Zellen eindringen können, um dort ihre Wirkung zu entfalten. Mit einer Vielzahl biologischer Funktionen ausgestattet, rückten diese Verbindungen in das Zentrum der Aufmerksamkeit von Landewig. Ihr Ziel: mit small molecules gleich mehrere wichtige Signalwege der Zellteilung beeinflussen.

Signalwege blockieren

Ladewigs Verfahren macht es möglich, auf einen weiteren Faktor zu verzichten und so mit nur zwei statt bisher drei Transkriptionsfaktoren einen hohen Anteil an Hautzellen in Nervenzellen umzuwandeln. Zusätzlich benötigt sie dafür noch drei weitere Wirkstoffe. Das Ergebnis kann sich sehen lassen: ihre Zellkulturen enthielten nach der Behandlung bis zu mehr als 80 Prozent menschliche Neuronen. Die tatsächliche Effizienz liegt wahrscheinlich sogar noch höher, da sich die Zellen während des Umwandlungsprozesses noch weiter teilen.

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Julia Ladewig rechnet vor, dass sie aus 100.000 Hautzellen mit ihrem Verfahren mehr als 200.000 Nervenzellen gewinnen könne. Für ein optimales Ergebnis müssen die Stammzellforscher die richtige Kombination an Wirkstoffen herausfinden. Dabei orientieren sie sich an zwei Signalwegen, die für die Zellspezialisierung besonders wichtig sind und im Verdacht standen, die Umwandlung von Bindegewebszellen und pluripotenten Stammzellen in neurale Zellen zu hemmen. Es wäre naheliegend gewesen, beide mit entsprechenden Wirkstoffen zu blockieren, sagten die Stammzellenforscher.

Die nächsten Schritte stehen fest

„Wir konnten zeigen, wie während der Zellumwandlung nach und nach die für Hautfibroblasten typischen Gene herunterreguliert und nervenzell-spezifische Gene hochgefahren wurden. Zudem waren die so gewonnenen Nervenzellen funktionell aktiv, was sie auch als Quelle für den Zellersatz interessant macht“, fasst Ladewig zusammen.

Eine Übertragung des Verfahrens auf andere Zellen, wie beispielsweise auf Nabelschnurzellen ist den Forschern bereits geglückt. Und auch die nächsten Schritte stehen für Oliver Brüstle bereits fest: „Als Erstes wollen wir so gewonnene Nervenzellen für die Krankheits- und Wirkstoffforschung einsetzen. Langfristiges Ziel wird es sein, Zellen direkt im Körper in Nervenzellen umzuwandeln.“

© biotechnologie.de/ss
 

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