Kurze Nukleotide: Langsam reif für die Klinik

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DNA- und RNA-Sequenzen sind nicht nur Bauvorlage. Sie können auch Wirkstoff sein. Der Einsatz mehrerer sogenannter Oligonukleotide wird derzeit in klinischen Studien erprobt. Quelle: Wellcome Images/Pablo Rojas

28.09.2012  - 

Kurze DNA oder RNA-Stücke als potente Wirkstoffklasse in der Medizin: Für viele Forscher sind die sogenannten therapeutischen Oligonukleotide auf einem guten Weg in die klinische Anwendung. Nach einer schwierigen Phase könnte eine Welle von „Oligos“ in den nächsten Jahren Marktreife erlangen. Das war ein Fazit einer Tagung der Paul Martini-Stiftung am 18. September in Berlin, die die kurzen Nukleinsäure-Moleküle in den Mittelpunkt gestellt hatte.

Seit Jahren untersuchen Wissenschaftler die Oligonukleotide und deren möglichen Einsatz in der Molekularbiologie und in der Medizin. Die kurzen DNA- oder RNA-Sequenzen –meist noch mit zusätzlichen chemischen Anhängseln versehen –können die Produktion von Proteinen wie Enzyme oder Rezeptormolekülen gezielt verhindern. Sie können in manchen Fällen gar eine dreidimensionale Gestalt einnehmen und so an andere Proteinmoleküle andocken und diese in ihrer Funktion blockieren.

Nur zwei Präparate in Deutschland zugelassen

Trotz ihres unbestrittenen Potenzials haben es allerdings nur wenige Oligonukleotide bisher in eine zugelassene Medikamenten-Therapie geschafft: In Deutschland sind nur zwei Wirkstoffe dieser Art zugelassen. Innerhalb eines Workshops der Paul-Martini-Stiftung informierten führende Wissenschaftler und Unternehmen über die Zukunft der kurzen Nukleotide. „Wir erwarten, dass alle Oligonukleotid-Klassen eine gute Chance haben, in den nächsten Jahren Marktreife zu erlangen“, sagte Gunther Hartmann (mehr...), Direktor des Instituts für Klinische Chemie und Pharmakologie des Universitätsklinikums Bonn und Leibnizpreisträger, zum Auftakt in Berlin. In die Räume der Berlin-Brandenburgischen Akademie der Wissenschaften hatte die Paul-Martini-Stiftung geladen, die vom Verband der forschenden Pharmaunternehmen VFA getragen wird.

Das Problem der Medikamentenentwickler: Der Entwicklungs- und Zulassungsprozess bei Oligonukleotid-Wirkstoffen gestaltet sich ziemlich schwierig. Dem gegenüber stehen laut Pharmazeutischer Zeitung mehr als 16.000 Forschungsartikel in den vergangenen Jahren. Von den zwei bisher zugelassenen Therapeutika ist nur noch Macugen erhältlich. Der Wirkstoff wird gegen altersbedingte Makuladegeneration (AMD), eine Netzhauterkrankung, eingesetzt. AMD ist in Deutschland häufigste Ursache für das Erblinden. Das zweite Präparat ist mangels Nachfrage vom Markt genommen worden.

Unterschiedlichste Therapieansätze werden erforscht

Oligonukleotide sind kein einheitlicher Wirkstoff. Es handelt sich jeweils um kurze DNA- oder RNA-Sequenzen. Die Funktion kann stark variieren, wodurch sich Wissenschaftlern eine Vielzahl möglicher Forschungsansätze bieten. Sogenannte Antisense-Oligonukleotide wirken gegen krankmachende Gene, indem sie per Basenpaarung das Ablesen spezieller Genabschnitte verhindern. Hubert Heinrichs von der Regensburger Antisense Pharma berichtete, wie sein Unternehmen mit Hilfe der Oligo-Wirkstoffs Trabedersen eine Behandlung gegen diverse Tumorerkrankungen entwickelt. Das Mittel soll die Bildung eines tumorfördenden Proteins verhindern. Durch Ausschalten des Proteins sollen sich die Tumore nicht mehr gegen körpereigene Immunzellen schützen können.

 In dieser Folge der Kreidezeit erklären wir den Zwischenschritt zwischen Transkription und Translation.Quelle: biotechnologie.tv

Die Firma Prosensa Therapeutics macht sich dagegen das Spleißen (Splicing) zunutze, einem frühen Schritt  zum Bau eines Proteins in der Zelle. Durch diesen Schritt können bei der Proteinsynthese aus ein und demselben DNA-Abschnitt unterschiedliche Eiweiße entstehen. Das bedeutet einerseits ein größeres Spektrum an möglichen Proteinen, andererseits aber auch eine Gefahr für Erbkrankheiten. Giles Campion, bei Prosensa für Forschung und Entwicklung verantwortlich, hat ein breites Spektrum an Erkrankungen im Visier: „Damit lassen sich möglicherweise die Duchenne Muskeldystrophie und noch weitere Erbkrankheiten behandeln“. Der Wirkstoff Drisapersen werde momentan in klinischen Studien der Phase III erprobt. Durch ein Verfahren namens Exon-Skipping will das Unternehmen verhindern, dass bestimmte Genabschnitte, nämlich nur diejenigen, die DMD hervorrufen, zusammengesetzt werden könnten. Duchenne Muskeldystrophie ist die häufigste Muskelkrankheit bei Jungen. Durch einen genetisch bedingten hohen Mangel des Muskelproteins Dystrophin, kommt es bei Kleinkindern zu Muskelschwächen, die häufig bereits im jungen Erwachsenenalter zum Tod führen.

Immunsystem und die Lieferung machen Probleme

Weitere Klassen der Oligonukleotid-Moleküle werden etwa auf dem Gebiet der Krebsbehandlung entwickelt. Eines der Hauptprobleme der Forscher ist laut Gunther Hartmann unser komplexes Immunsystem. Einerseits weist bakterielle DNA und -RNA bestimmte Muster auf, die für das menschliche Immunsystem ein Hinweis auf eindringende Erreger ist. Das Abwehrsystem des Körpers kann daher teils heftig auf einen Wirkstoff reagieren. Andererseits kann schon eine bestimmte Länge- oder Basenabfolge der Nukleotidstücke, eine Immunantwort auslösen. Und nachdem der Wirkstoff erfolgreich das Immunsystem „umschiffen“ konnte, „muss er schließlich in die richtige Region des Körpers gelangen“, so Hartmann. Das Berliner Biotech-Unternehmen Silence Therapeutics arbeitet an der Entwicklung von Trägersubstanzen, um Oligo-Wirkstoffe in Zukunft gezielt zu bestimmten Zellen von Leber, Herz der Lunge transportieren zu können. Jörg Kaufmann erläuterte, wie die Berliner etwa mit Hilfe des Transportsystems DACC eine bestimmte Oligonukleotid-Klasse in die Blutgefäße der Lunge transportieren wollen. „In ersten Tests konnten spezifische Gene in der Lunge gezielt für bis zu einem Monat ausgeschaltet werden“, so Kaufmann. Der Wirkstoff gelangte aber teilweise auch in andere Bereiche des Körpers. Auch hier bestehe noch weiterer Forschungsbedarf. Die mangelnde Zielgenauigkeit der Therapien ist ein Problem, mit der sich die Branche besonders schwer tut. Viele Strategien, mit denen sich die Arzneimittel zielgerichtet an den Wirkort bringen lassen, scheiterten in der Vergangenheit. Die Unsicherheit führte in den vergangen Jahren zum Beispiel dazu, dass sich Pharmakonzerne vermehrt aus der RNA-Interferenz-Forschung zurückzogen. Roche schloss seinen Standort in Kulmbach (mehr...). Und auch Pfizer hatte 2011 bekanntgegeben, die eigenen Arbeiten zu diesem Thema aufzugeben und den Standort Düsseldorf zu schließen (mehr...).

 In dieser Folge der Kreidezeit erklären wir, wie sich die Funktion eines Proteins mithilfe der RNA-Interferenz untersuchen lässt.Quelle: biotechnologie.tv

Auch für andere Molekülklassen war langer Atem nötig

Gunther Hartmann ist froh, dass sich die klinischen Forscher trotz mancher Rückschläge nicht hätten vom Weg abbringen lassen: „Auch für die Erforschung monoklonarer Antikörper hat die Wissenschaft einen langen Atem gebraucht“, so Hartmann. Die Herstellungsmethode dieser Protein-Medikamente wurde in den 1970er-Jahren zum ersten Mal vorgestellt. Heute haben sich die Antikörper in der Medizin nicht nur etabliert, sie sind auch das am schnellsten wachsende Segment in der pharmazeutischen Industrie.

Brachten therapeutische Oligonukleotide bisher auch keinen wirtschaftlichen Erfolg, so konnten wissenschaftlich bedeutende Fortschritte erzielt werden. Für die Grundlegende Erforschung auf dem Gebiet wurden bereits zwei Nobelpreise verliehen. Laut Hartmann steht der klinische Einsatz der kleinen Sequenzen kurz bevor. „Wichtige Fortschritte bei den Substanzen werden nun deren Einsatz etwa gegen Stoffwechsel- und Viruskrankheiten in Reichweite bringen“, sagte der Pharmakologe.

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