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HIV heilen: Hamburger Genomscheren auf Klinik-Kurs

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HI-Viren auf dem Weg zu ihren Zielzellen im Körper, den T-Lymphozyten. Eine neue Gentherapie versucht, die Viren aus dem Erbgut der Immunzellen zu verbannen. Dabei kommen hochpräzise molekulare Scheren zum Einsatz. Bei Mäusen funktioniert die Therapie bereits. Quelle: HPI/Hamburg

23.02.2016  - 

Eine HIV-Infektion vollständig heilen – das ist das große Ziel, dem Forscher derzeit auf verschiedenen Wegen näher kommen. Medikamente bremsen zwar die Vermehrung des AIDS-Erregers, können die Krankheit aber bestenfalls in Schach halten. Das Problem: das Virenerbgut baut sich in Form von Proviren stabil in die DNA von Wirtszellen ein. Diese genetischen Überbleibsel restlos loszuwerden ist der Ansatz, den Hamburger und Dresdner Molekularmediziner seit vielen Jahren verfolgen. Nun haben sie eine neue Generation molekularer Scheren entwickelt, mit denen sich Proviren in befallen Zellen nahezu aller HIV-Patienten ausschneiden lassen. Die Forscher haben an Patientenmaterial und an humanisierten Mäusen nachgewiesen, wie hochpräzise und sicher ihre Rekombinasen wirken. Die Forscher berichten im Fachjournal Nature Biotechnology (2016, Online-Vorabveröffentlichung) über ihre neue Genomschere. Schon bald wollen die Forscher einen gentherapeutischen Ansatz in klinischen Studien erproben.

Bereits seit mehr als 25 Jahren erforscht Joachim Hauber vom Hamburger Heinrich-Pette-Institut (HPI) für Experimentelle Virologie das HI-Virus und neue Therapieformen zur Behandlung des AIDS-Erregers. Bei der HIV-Behandlung hat es in den vergangenen Jahren enorme Fortschritte gegeben. Sie haben der einst rasch tödlichen Immunschwäche heute mehr den Charakter einer chronischen Erkrankung gegeben. Die derzeit angewandte Kombinationstherapie zielt jedoch insbesondere darauf ab, mit einem Wirkstoff-Mix die Vermehrung des Virus einzudämmen. Komplett los wird man den Erreger so allerdings nicht. Denn Virusreste - die Proviren - „nisten“ sich im Erbgut bestimmter Wirtszellen dauerhaft ein. Insbesondere sind das die im Blut zirkulierenden CD4+-Gedächtnis-T-Zellen des Immunsystems. Wer HIV heilen will, muss diese Virusüberbleibsel aus diesen Zellen eliminieren. 

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Genau diesen  Heilungsansatz verfolgt der HIV-Forscher gemeinsam mit Kollegen um Frank Buchholz von der TU Dresden seit vielen Jahren. Die beiden Teams haben ein Präzisionswerkzeug entwickelt, mit dem sich das Erbgut von HI-Viren in den infizierten Zellen komplett entfernen lässt. Bislang nutzen sie dafür das Enzym Tre-Rekombinase als molekulare Schere, das bei Mäusen sehr gut funktionierte (mehr...). Doch für den klinischen Alltag wäre diese Tre-Rekombinase kaum tauglich gewesen - ihre Zielerkennung hätte nur bei 1 Prozent aller HIV-Patienten funktioniert. "Deshalb haben wir eine neue Generation einer Rekombinase namens Brec1 entwickelt. Sie erkennt die Proviren in bis zu 90 Prozent aller HIV-Patientenzellen und schneidet sie mit höchster Präzision heraus", sagt Hauber im Gespräch mit biotechnologie.de. Das sei für die HIV-Forschung ein technologischer Durchbruch, betont Hauber.

Ein weiterer Clou: „Unsere Rekombinase ist nur in infizierten Gedächtnis-T-Zellen aktiv, schneidet und schaltet sich nach dem Eingriff wieder ab“, erläutert Hauber. Kompliziert sei es allerdings, das molekulare Skalpell auch tatsächlich in die HIV-infizierten Zellen zu schleusen. „Dazu ist eine Gentherapie nötig“, sagt Hauber. „Wir entnehmen blutbildende Stammzellen und schleusen das Enzym mit Genfähren ein“. Zurück in den Patienten transplantiert, hätten die „geheilten“ Immunzellen einen Entwicklungsvorteil gegenüber den infizierten Zellen. Das wieder erstarkte Immunsystem, so die Hoffnung der Forscher, erledigt den Rest und treibt in der Folge die restliche Viren aus dem Körper. Einer Illusion dürfe man sich auch bei einer solchen Gentherapie nicht hingeben. „Man trifft hierbei niemals alle HIV-befallenen Zellen im Körper“, schränkt Hauber ein. Deshalb sieht er den in Hamburg verfolgten Ansatz künftig als Teil einer schlagkräftigen Kombinationstherapie.

Humanisierte Mäuse als Modell

Ihre Rekombinase haben die Forscher nicht nur an HIV-Patientenmaterial in der Kulturschale getestet. Sie haben auch sogenannte humanisierte Mäuse hergestellt, denen blutbildende Stammzellen von HIV-Patienten implantiert wurden. Die präklinischen Studien seien nun sogut wie abgeschlossen, sagt Hauber. Nun laufen die Vorbereitungen für eine klinische Studie - derzeit sind die Hamburger Virusforscher noch auf der Suche nach Investoren, die die teure klinische Entwicklung unterstützen. Hauber ist optimistisch, dass die neuen Designer-Genomscheren aus Hamburg und Dresden in zweieinhalb Jahren an Patienten erprobt werden könnten.

© biotechnologie.de/pg
 

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