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Komplexer Schnappschuss in die Zelle hält Hunderte Eiweiße gleichzeitig fest

Forscher der Universität Magdeburg haben eine Methode entwickelt, mit der sich eine Vielzahl von Eiweißen gleichzeitig in einer Zelle lokalisieren lassen. Das Bild zeigt Eiweißgruppierungen in einer Nervenzelle. <ic:message key='Bild vergrößern' />
Forscher der Universität Magdeburg haben eine Methode entwickelt, mit der sich eine Vielzahl von Eiweißen gleichzeitig in einer Zelle lokalisieren lassen. Das Bild zeigt Eiweißgruppierungen in einer Nervenzelle. Quelle: Walter Schubert/Universität Magdeburg

06.10.2006  - 

Um Krankheiten zu verstehen und Therapien zu entwickeln, begeben sich Wissenschaftler hinab in die molekularen Tiefen von Zellen. Vielfach haben sie dabei das weit verzweigte Netzwerk von Eiweißen im Visier – in der Hoffnung, ein charakteristisches Muster für eine Krankheit zu erkennen. Ein interdisziplinäres Forscherkonsortium um Walter Schubert vom Institut für Medizinische Neurobiologie der Universität Magdeburg hat nun eine computergestützte Methode entwickelt, wie sich Hunderte Eiweiße gleichzeitig in einer Zelle beobachten und lokalisieren lassen. Wie die Wissenschaftler im Fachmagazin Nature Biotechnology (Vol. 24, Vorab-Onlinepublikation am 2. Oktober) berichten, konnten damit bereits bestimmte Eiweiß-Netzwerke entdeckt werden, mit der sich entzündliche Hautkrankheiten besser diagnostizieren und therapieren lassen.

Die Erforschung der Eiweiße und ihrer vielfältigen Funktionen im menschlichen Körper erfordert eine systematische Herangehensweise im großen Stil – schließlich verrichten allein in einer Zelle Tausende gleichzeitig ihre Arbeit und nehmen unterschiedliche Aufgaben war. Um dieses weit verzweigte Netzwerk zu verstehen und es in Beziehung zur Entstehung und Entwicklung von Krankheiten zu setzen, brauchen Forscher möglichst gute Beobachtungsmethoden. Ein umfassender Blick in die Zelle war bislang jedoch nur schwer möglich: Die Forscher mussten sich mit Einzelproben begnügen, mit deren Hilfe sich lediglich eine geringe Anzahl von Eiweißen gleichzeitig analysieren ließ.

Unter der Leitung des Magdeburger Forschers Walter Schubert vom Institut für Medizinische Neurobiologie der Otto-von-Guericke-Universität hat sich deshalb ein Forscherkonsortium gebildet, um dieses Problems besser Herr zu werden. Bioinformatiker des chinesischen Partner Institute for Computational Biology (PICB) in Shanghai, Forscher des Leipziger Max-Planck-Instituts für Mathematik in den Naturwissenschaften und eine Reihe von Biotech-Unternehmen aus dem Magdeburger Technologie-Park ZENIT sind dabei mit finanzieller Unterstützung des Landes Sachsen-Anhalt, der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) einen großen Schritt vorangekommen. Wie das interdisziplinäre Team im Fachmagazin Nature Biotechnology berichtet, haben sie eine automatisierte Technik entwickelt, die zellbiologische und mikroskopische Verfahren mit einer computergestützten Auswertung kombiniert: die sogenannte Multi-Epitope-Ligand-Cartographie, kurz MELC.

Von leuchtenden Punkten zur dreidimensionalen Karte

Mit MELC ist es nun möglich, nicht nur einige wenige, sondern eine Vielzahl von Eiweißen gleichzeitig in einer Zelle zu lokalisieren. Dies geschieht durch eine große Anzahl direkt aufeinanderfolgender Messungen, die mit einer einzigen Probe durchgeführt werden. Jede dieser Messungen erfolgt dabei nach dem gleichen Prinzip: Eine bestimmte Eiweißklasse wird mit einem Markermolekül versehen, das unter dem Fluoreszenzmikroskop leuchtet. Dies ergibt eine Karte mit vielen leuchtenden Punkten, die zunächst im Rechner gespeichert wird. Im Anschluss sorgt ein intensiv eingestrahltes Anregungslicht dafür, dass das Markermolekül gebleicht, also gelöscht, wird. Auf diese Art und Weise können Schritt für Schritt hunderte Eiweißklassen markiert und ihre Bilder als Karten mit leuchtenden Punkten abgespeichert werden. Ganz zum Schluss legt der Rechner alle Bilder übereinander und sucht mithilfe ausgefeilter mathematischer Methoden nach sich wiederholenden Mustern. So lassen sich in einer dreidimensionalen Karte nicht nur einzelne Eiweiße, sondern auch bestimmte Gruppierungen sichtbar machen. Dies stellt einen großen Fortschritt zur Entschlüsselung der Gesamtheit der molekularen Netzwerke einer Zelle dar. Die Kenntnis dieses sogenannten Toponoms ist grundlegend um die zellulären Funktionen der Eiweiße zu verstehen.

Die Forscher konnten dabei bestätigten, dass sich einzelne Eiweiße im Gesamtkomplex der Zelle ähnlich wie Buchstaben zur Sprache verhalten: Einzelne Buchstaben ergeben erst in Gruppierungen, also Wörtern, einen Sinn und genau das Gleiche gilt offenbar auch für Eiweiße. Wie die MELC-Analysen ergeben haben, finden sie sich in räumlichen und funktionellen Clustern zusammen und werden von bestimmten Leit-Eiweißen hierarchisch gesteuert. Für jede Zelle ergibt sich dabei eine ganz spezifische Visitenkarte, die nicht nur den Zelltyp, sondern auch die jeweiligen experimentellen Bedingungen sowie bestimmte krankhafte bedingte Zustände wiederspiegelt.

Einblicke in charakteristische Muster einzelner Krankheiten

Langfristig sehen die Forscher in der Technologie die Basis, um die Gesamtheit des menschlichen Proteoms Schritt für Schritt zu lokalisieren und auf Karten festzuhalten. Schließlich ist mit MELC theoretisch die Analyse von 1000 Eiweißen in einer einzigen Probe möglich. Das größte Problem hierbei ist jedoch, dass nicht nur die Eiweiße selbst, sondern auch ein entsprechender Marker bekannt und vorhanden sein müssen.

Mithilfe der optischen Darstellung von Eiweißclustern und Netzwerken erhoffen sich die Wissenschaftler nun Einblicke in charakteristische Muster einzelner Krankheiten. Dabei vergleichen sie die Proben von gesunden und kranken Personen, um Unterschiede und spezifische Merkmale zu identifizieren, die sich für die Diagnose oder Therapie verwenden lassen. Am Beispiel entzündlicher Hautkrankheiten konnten die Magdeburger bereits erste Ansätze solcher diagnostisch und therapeutisch bedeutsamer Eiweißstrukturen aufdecken. Biotech-Firmen aus Magdeburg wie die Meltec GmbH oder die SkinSysTec GmbH wollen nun diese Erkenntnisse zur Weiterentwicklung nutzen und zur Anwendung in die Klinik bringen. Bereits im April 2006 hat sich zudem mit Toponome International Ltd. eine Firma als Spin-off der Universität Magdeburg gegründet. Diese hat sich zum Ziel gesetzt, die Toponomik-Forschung für Anwendungen in Biologie und Medizin voranzutreiben und entsprechende Techniken als Dienstleistungen für Unternehmen und akademische Forschergruppen bereitzustellen.

 

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